关于人类抗衰老以及健康的科普知识。
亮点
1.被称为淀粉样蛋白斑块的蛋白质团是肌肉老化和跨物种疾病的典型代表。
2.晚年NAD+补充能减少老化过程中的淀粉样斑块，能改善健康和线粒体功能。
衰老的特点是蛋白质失衡-破坏蛋白质稳定-和线粒体功能。这些特征通常见于年龄相关的退行性疾病，其特征是有害的蛋白质聚集，如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和进行性肌肉疾病包涵体肌炎（IBM）。然而，老化肌肉中的蛋白质稳态是如何崩溃的还不完全清楚，目前还不清楚被称为淀粉样沉积（Alzheimer's disease和IBM的标志）的有害蛋白质团是否也在老化肌肉中起作用。
Romani和来自瑞士洛桑理工学院的同事在Cell Reports上发表了一篇文章，表明在跨物种的自然老化过程中，肌肉组织积累淀粉样沉积。此外，研究人员还发现了这些沉积物的可逆性，通过旨在恢复线粒体内稳态的干预措施，例如通过增强烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代谢，甚至在衰老开始时，也可以减少这些沉积物。
重要的是，他们表明，NAD+促进剂能减少衰老过程中淀粉样沉积的积累，这足以改善肌肉线粒体功能，有益于健康和寿命。这项研究的第一作者马里奥·罗曼尼在一份新闻稿中说：“因此，可以在临床上测试促进线粒体质量控制的药物，以逆转这些与年龄相关的蛋白毒性聚集体，使组织恢复活力。”。
跨物种老化肌肉细胞淀粉样蛋白聚集
Romani及其同事发现，在衰老或疾病过程中，肌肉中与蛋白质平衡、聚集和线粒体相关的基因活性特征会发生改变。他们研究了一组人体肌肉数据集的数据，包括衰老、肌肉营养不良等遗传性肌肉疾病和肌肉蛋白病，如IBM和肌萎缩侧索硬化症（也称为Lou-Gherig病）。有趣的是，淀粉样变和蛋白质错误折叠相关基因组是所有分析的肌肉老化和疾病中最一致的诱导基因。
此外，Romani和他的同事还发现，线虫、人类初级肌管（成熟肌肉细胞）和小鼠骨骼肌在自然老化过程中积累淀粉样沉积和线粒体功能障碍。此外，他们还证明了NAD+稳态在控制淀粉样蛋白聚集体水平方面的关键作用
这些分析表明，在已建立的蛋白病（如IBM）中，在衰老过程中，以及在其他慢性肌肉疾病（包括肌营养不良）中，骨骼肌线粒体功能整体下降，细胞蛋白稳定紊乱。这些共同的改变，提示蛋白质错误折叠和淀粉样变增加，因此可能是肌肉老化和疾病的主要共同标志。“除了大脑和肌肉，这些异常的蛋白毒性聚集体可以作为衰老过程的新的生物标志物，”Auwerx说。
NAD+促进减少淀粉样蛋白的形成，改善蠕虫和哺乳动物衰老过程中的线粒体
Romani和他的同事们还证实，淀粉样变和衰老相关的蛋白质失稳的进化保守过程与NAD+水平直接相关，NAD+是一种重要的分子，在调节细胞能量、功能和健康方面发挥作用，随着年龄的增长而下降。由于NAD+平衡对控制年龄相关的肌肉淀粉样变至关重要，Romani和同事用NAD+促进剂烟酰胺核糖苷（NR）和奥拉帕利（AZD）治疗模拟淀粉样β肌肉蛋白毒性的线虫、人类老年肌管和老年小鼠。然后他们测试了对线粒体功能、肌肉内稳态和淀粉样斑块积聚的影响。
NR（1 mM）或olaparib（AZD；300 nM）的后期处理对老化蠕虫的蛋白质稳定有着深远的影响，两种化合物都能降低淀粉样沉积水平。晚期NAD+促进干预也恢复了老年动物的线粒体形态和膜电位（膜功能完整性的指标），增加了线粒体DNA含量，表明线粒体增殖（生物发生）增加。这进一步改善了健康状况，如自发运动、肌肉完整性以及第18天瘫痪和死亡的百分比。
为了将蠕虫的发现转化为哺乳动物，他们还对老年受试者和患有NR和AZD的IBM患者的原代人肌管进行了治疗，并评估了淀粉样蛋白的存在。重要的是，这两种处理都减少了来自老年或IBM供体和小鼠肌管的细胞中蛋白质聚集体的数量。有趣的是，用一种名为全局综合应激反应（ISR）抑制剂（ISRIB）的药物联合治疗细胞，可以减弱NAD+增强时聚集物的减少。淀粉样沉积的减少反映在线粒体膜电位的提高、线粒体呼吸的增加和更精细的网状线粒体形成。
而立浦NAD治疗老年性肌肉退化的前景+东再出发
“我们在[蠕虫]、小鼠和人类身上的研究结果支持这样一种观点，即自然衰老是肌肉淀粉样变的典型特征，而且非常重要的是，旨在恢复代谢和线粒体内稳态的晚年治疗也会增加细胞和机体的蛋白质稳态，因此有益于影响健康和寿命，”作者说得出结论。另外，NAD+的增强可以提高蛋白质的稳定性，减少包括人类在内的物种间淀粉样蛋白的形成。
这项研究的结果可能引发临床试验，以测试NAD+疗法对人类淀粉样变相关疾病的疗效。未来的工作重点可能是通过检测NR以外的不同前体，如烟酰胺单核苷酸（NMN），寻找理想的NAD+促进策略。
