暴露于NAD +前体的人体细胞具有不同的存活反应

亮点

1. 二氢烟碱酰胺核苷（NRH）暴露导致培养的人类细胞之间不同的毒性反应。

2. NAD +增加会导致细胞功能障碍，并最终导致某些细胞类型的细胞死亡。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）参与与细胞代谢和衰老密切相关的过程。我们的身体依赖于NAD+的稳定水平，因为细胞内NAD+水平的降低与多种代谢并发症和年龄相关疾病（如心血管疾病和老年痴呆症）有关。保持NAD+水平升高的一种方法是补充NAD+前体，如二氢烟酰胺核糖体（NRH），它能显著提高培养细胞和小鼠的NAD+水平。但是NRH是否对人体细胞有作用还没有完全阐明。

南阿拉巴马大学医学院的Sonavane和同事在《公共科学图书馆·综合》杂志上发表了一篇文章，展示了急性NRH暴露对人体细胞的细胞类型特异性影响。NRH对人胚肾细胞和人肝癌细胞的毒性反应不同。有趣的是，NRH暴露导致癌细胞的细胞存活率低下，而胚胎细胞的存活率没有受到影响。这表明NRH在不同的组织类型以及病变细胞和健康细胞中具有特异性作用。

寻找适合人类使用的NAD+前体

研究表明，在啮齿动物和人类的各种组织中，NAD+水平随着年龄的增长而下降。关键的是，细胞内NAD+水平的降低也会引起多种代谢并发症和与年龄相关的疾病，如肥胖、糖尿病和老年痴呆症。补充NAD+前体，如烟酰胺单核苷酸（NMN）、烟酰胺核糖苷（NR）、烟酸（NA）和烟酰胺（NAM），可以充实NAD+库。然而，并不是所有的补充剂在减轻代谢并发症，包括胰岛素敏感性、脂肪肝和肾损伤，以及预防线粒体疾病、阿尔茨海默病、心血管疾病，甚至癌症方面都有相同的功效。

为了达到疾病状态的保护作用，动物模型需要高剂量（250至1000毫克/千克/天）的NAD+前体。这些剂量范围相当于一个成年人每天18.5到75克的不可持续补充，限制了根据动物模型研究对人类进行保护作用的能力。为了在人体中使用这些化合物，我们需要找到人体组织中最佳的NAD+水平，以及如何给NAD+前体相应的剂量以达到这些水平。除此之外，还需要了解前体促进这些组织中NAD+水平的有效性和持续时间。

最近的研究表明，NRH在培养细胞和小鼠模型中增加NAD+的水平比目前使用NR或维生素B3（烟酰胺和烟酸）的补充策略更显著。由于NAD+水平极端升高的后果尚未完全了解，因此必须谨慎使用NRH，因为它可能会产生不利影响。基于这些原因，Sonavane及其同事研究了哺乳动物细胞中急性NRH暴露的细胞特异性效应。

并不是所有的人类细胞对NRH都有相同的反应

南阿拉巴马大学医学院的研究小组研究了不同剂量的NRH对两种人类细胞系的影响：一种来自胚胎肾（HEK293T），另一种来自肝癌（HepG3）。NRH暴露导致HEK293T和HepG3细胞产生不同的细胞毒性反应。当添加NRH（100～1000μM）时，肝癌细胞表现出剂量依赖性毒性，而人胚肾细胞没有受到影响。NRH暴露后在HepG3中观察到的毒性效应而在HEK293T中没有，这突出了NRH特异性效应在不同组织类型中的重要性，例如癌变的病变组织。

Sonavane和同事们观察到，当用少量NRH（100μM）补充HepG3时，活性氧（ROS）含量显著增加，这种含氧化合物会损伤细胞及其DNA。沿着这些路线，NRH诱导这些细胞中的线粒体DNA损伤以及界定细胞死亡的蛋白质水平（BAX和PUMA），这与线粒体触发的细胞死亡有关。因此，研究小组发现NRH处理的HepG3细胞出现功能性改变并不奇怪，例如代谢失调和线粒体功能障碍。

这些观察结果表明，细胞对NAD+增加的特异性反应可导致不同细胞室中NAD+池的失衡，导致细胞功能障碍并最终诱导细胞死亡。细胞特异性效应可能是通过NRH在这些细胞中的不同代谢途径介导的，这需要在其他人类细胞类型中进行进一步的研究。这些发现使我们更好地了解NAD+前体水平较低的特定组织和细胞内的细胞命运，这是创造更多有益的补充剂以促进NAD+生物合成和减少其有害副作用所必需的。