九九重陽，敬老愛老

重陽節也為老年節。“黃發垂髫，怡然自樂”的桃花源式老年生活，必定是你我心中的“安享晚年”。事實上，這份安然並不簡單。

隨著身體機能水平的下降，老年人麵臨著各種老年疾病的威脅，老年癡呆便是其中一種。

老年癡呆，即阿茲海默症，就現有的醫療手段來說是無法治愈的絕症，如果想要安享晚年，關鍵在於提前補充NMN有效合成NAD+,及時修複神經元DNA的氧化損傷；減少線粒體功能障礙和細胞氧化應激反應；減少Aβ澱粉樣蛋白低聚物對神經元的毒性，提高神經元存活率。

1.什麼是阿茲海默症

隨著人類年齡的增長，我們的大腦也漸漸走向衰老，自然的衰老並不可怕，真正可怕的是伴隨衰老而來的各種大腦疾病，逐漸侵蝕大腦，瓦解神經係統，使本該愜意享受的老年生活，被腦部疾病所困擾。

 在眾多腦部疾病中，阿茲海默症，也是我們常說的老年癡呆，屬於一種神經退行性疾病，臨床表現為記憶障礙、失語，認知障礙，執行功能障礙，視覺空間技能損害，人格和行為改變，全麵性癡呆等。因為其對大腦造成的不可逆性傷害和對生活造成的嚴重困擾，成為了當今科學界舉力攻克的重要目標。

2.阿茲海默的危害

阿茲海默症對大腦神經元，其他神經細胞的傷害是毀滅性的且難以逆轉。發育成熟的神經細胞受到嚴重損傷後很難再生，就像成年人的牙齒，一旦脫落就無法再生。

阿茲海默症會隨著時間的推移、年齡的增長而不斷惡化。早期的阿茲海默症主要體現為，記憶，語言，認知，方位辨認等各方麵能力的下降，隨著病情的惡化，中期的阿茲海默症患者，將會逐漸失去獨立生活能力，出現嚴重記憶力下降，無法認清家屬；情緒不穩定，暴躁易怒；無法正確表達，言辭錯亂；失去讀寫能力；精神失常的症狀， 30%的患者還會出現妄想症。晚期的阿茲海默症患者已經基本喪失自理能力，隻有依靠看護者才能生存，基本喪失語言能力，隻能發出單字詞，病人會做出攻擊行為，但是情感認知能力基本喪失，大多數時候表現出冷漠和疲倦。對於現有的醫療技術來說，阿茲海默是一種絕症，還沒有治愈手段，而阿茲海默症患者的死因，往往是外部因素，例如髒器感染等並發症，並非是阿茲海默症本身 [1]。

3.阿茲海默發病率

在歐美國家，65歲以上的中老年人阿茲海默發病率為5%，85歲以上的老年人發病率高達30%。2017年中國精神疾病流行病學調查顯示，中國65歲及以上人群老年期癡呆患病率為5.56%。預計2050年，全球將會有1.3億中老年人患有阿茲海默症。 [2]

4.阿茲海默的發病原因

阿茲海默症的發病原因極其複雜，對處於不同病症時期的患者進行腦部掃描，發現患者腦部的神經元細胞均有不同程度的損傷。目前關於阿茲海默症病因的研究方向主要有：神經元DNA的氧化損傷，線粒體功能障礙和氧化應激反應，Aβ樣澱粉蛋白沉積等。

4.1神經元DNA的氧化損傷

在阿茲海默症等神經退行性疾病中，神經元細胞中的DNA分子損傷會越來越嚴重，DNA損傷很有可能改變大腦中基因表達，導致神經元細胞功能喪失 [3]。2013年美國肯塔基大學，老年疾病及阿茲海默症研究中心發布了一項實驗結果，實驗結果顯示，在阿茲海默症的臨床前期（PCAD），輕度認知障礙(MCI)，阿茲海默症後期(LAD)，三個時期，患者的DNA分子均出現氧化損傷現象 [4]。

4.2線粒體功能障礙和細胞氧化應激反應

線粒體對神經元細胞至關重要，線粒體調節神經元的能量代謝，衰老，凋亡，是神經元細胞的能量來源。眾多文獻表明，線粒體功能障礙和細胞內部的氧化應激反應，在阿茲海默症發病早期的病理研究中起重要作用 [5]。在線粒體與阿茲海默症相關性研究中，線粒體自噬及褐脂質假說，非常的出名。隨著人類大腦的衰老，線粒體開始出現結構性腫大和功能紊亂，這些受損的線粒體會由細胞內的溶酶體進行吞噬，溶酶體在細胞內專門清除衰老細胞器，外來入侵的細菌等，被稱為細胞的“清道夫”。線粒體被溶酶體分解清理，這就叫線粒體的自噬。但是隨著細胞的老化，細胞內部氧化應激反應也越來越嚴重，自由基越來越多，細胞受到自由基的攻擊就會產生一種色素------脂褐素，當它存在於皮膚細胞中的時候，被稱為“老年斑”。它能夠沉積在神經元中，搶奪溶酶體對其優先進行分解，所以越來越多的溶酶體就會集中於分解脂褐素，但是脂褐素本身並不能被溶酶體分解，這樣就造成了衰老的細胞中沒有足夠的溶酶體對腫大的線粒體進行吞噬分解，功能紊亂的線粒體無法被回收，造成堆積，細胞無法產生新的線粒體，細胞能量代謝出現問題，進而導致神經元的變性和死亡 [6]。

4.3 Aβ-澱粉樣蛋白沉積

對阿茲海默症患者的腦部進行研究發現，患者大腦中含有高濃度的澱粉樣斑塊，這種斑塊就是Aβ澱粉樣蛋白，這類蛋白對神經元細胞具有毒性，能夠損傷神經元細胞內部的線粒體，導致鈣離子內流，引發神經炎症，從而嚴重影響神經元的正常生理功能 [7]。

5.NMN用於治療阿茲海默病的研究

5.1NMN合成NAD+修複DNA

通過補充NMN能夠增加人體內NAD+的含量，從而有效修複DNA的氧化損傷，2020年最新研究發現，在細胞外部添加NAD+，能夠增強細胞內部PARP介導DNA修複。PARPs是聚ADP核糖聚合酶的統稱，這個家族的酶能夠特異性感應到氧化受損的DNA，其中PARP-1，PARP-2， PARP-3均參與DNA的修複中。PARPs能識別出 DNA單鏈和雙鏈的斷裂部位，然後特異性激活修複功能 [9]。不僅如此，PARP能夠修飾DNA聚合酶、DNA連接酶，DNA修複所需的各類酶，經過PARP修飾後能夠直達斷裂的DNA部位進行修複 [8]。NAD+是PARP家族酶修複DNA反應的底物，PARP在修複DNA的過程中需要不斷消耗NAD+，人體如果缺少NAD+ ，DNA的修複過程就難以進行，所以需要外源性補充NAD+以維持供需平衡。

NAD+通過參與Sirtuin蛋白介導的反應修複DNA, Sirtuin家族酶屬於去乙酰化酶，家族中的成員SIRT6能夠直接探測並被運輸到到DNA損傷部位，參與斷裂 的DNA雙鏈修複，還能PARP相互作用，激活PARP的活性，雙管齊下促進DNA修複 [10]。

5.2減少線粒體功能障礙和細胞氧化應激反應

2013年，瑞士洛桑聯邦理工學院生命科學學院與係統生理學實驗室,在《細胞》期刊上發布了一項研究實驗， 結果顯示NAD+前體，能夠有效激活細胞的抗自由基防禦係統。實驗采用NAD+前體是NR煙酸，而煙酸進入人體後，第一步先轉成NMN，再轉換成NAD+，所以直接補充NMN，效果更好。更為驚人的是，實驗結果還顯示出，NAD+前提補充劑能夠提升蠕蟲的存活率 [11]。

NAD+幫助細胞抵禦自由基，從而延緩神經元衰老和脂褐素生成，穩定線粒體功能，減少線粒體功能性紊。 

5.3減少Aβ澱粉樣蛋白低聚物對神經元的毒性，提高神經元存活率

2016年， 中國藥科大第一附屬醫院，聯合日本老年病和老年醫學國家中心發布了一項實驗研究，結果顯示NAD+能夠防止Aβ澱粉樣蛋白低聚物引起的認知障礙和神經元死亡 [12]。實驗將大腦中的海馬器官切片放入Aβ澱粉樣蛋白低聚物中培養，然後再加入NMN進行治療，實驗結果顯示NMN能有效減神經元細胞的死亡。  

參考文獻

[1] C. f. o. A. disease, "springerlink," 12 1999. [Online]. Available: https://link.springer.com/article/10.1007/s004060050101.

[2] "中國疾病預防控製中心," 21 9 2019. [Online]. Available: http://www.chinacdc.cn/yyrdgz/201909/t20190921_205709.html.

[3] N. M. Shanbhag, "Early neuronal accumulation of DNA double strand breaks in Alzheimer’s disease," acta neuropathol commun, vol. 7, no. 77, 2019. 

[4] N. a. o. a. e. f. o. A. disease, "Nucleic acid oxidation: an early feature of Alzheimer's disease," Journal of Neurosichemistry , vol. 128, no. 2, pp. 294-304, 2014. 

[5] P. I.Moreira, "Mitochondrial dysfunction is a trigger of Alzheimer's disease pathophysiology," Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, vol. 1802, no. 1, pp. 2-10, 2010. 

[6] O. A. T. a. U. T. Brunk, "Oxidative Stress, Accumulation of Biological 'Garbage', and Aging," Antioxidants & Redox Signaling, pp. 197-204, 2006. 

[7] M. Jing, "Soluble amyloid β-protein dimers isolated from Alzheimer cortex directly induce Tau hyperphosphorylation and neuritic degeneration," Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 108, no. 14, pp. 5819-5825, 2011. 

[8] M. Vos, "The diverse roles and clinical relevance of PARPs in DNA damage repair: Current state of the art," Biochemical Pharmacology, vol. 84, no. 2, pp. 137-146, 2012. 

[9] A. Wilk, "Extracellular NAD+ enhances PARP-dependent DNA repair capacity independently of CD73 activity," scientific report , vol. 10, no. 651, 2020. 

[10] Z. Mei, "Sirtuins in metabolism, DNA repair and cancer," Journal of Experimental and Clinical Cancer Research , vol. 35, no. 182, 2016. 

[11] L. Mouchiroud, "The NAD+/sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial UPR and FOXO signaling," Cell , vol. 154, no. 2, pp. 430-441, 2013. 

[12] X. Wang, "Nicotinamide mononucleotide protects against β-amyloid oligomer-induced cognitive impairment and neuronal death," Brain Research, vol. 1643, pp. 1-9, 2016 . 

[13] M. A, "Nucleic acid oxidation: an early feature of Alzheimer's disease," Journal of Neurochemistry , vol. 128, no. 2, pp. 294-304, 2014.