九九重阳，敬老爱老

重阳节也为老年节。“黄发垂髫，怡然自乐”的桃花源式老年生活，必定是你我心中的“安享晚年”。事实上，这份安然并不简单。

随着身体机能水平的下降，老年人面临着各种老年疾病的威胁，老年痴呆便是其中一种。

老年痴呆，即阿兹海默症，就现有的医疗手段来说是无法治愈的绝症，如果想要安享晚年，关键在于提前补充NMN有效合成NAD+,及时修复神经元DNA的氧化损伤；减少线粒体功能障碍和细胞氧化应激反应；减少Aβ淀粉样蛋白低聚物对神经元的毒性，提高神经元存活率。

1.什么是阿兹海默症

随着人类年龄的增长，我们的大脑也渐渐走向衰老，自然的衰老并不可怕，真正可怕的是伴随衰老而来的各种大脑疾病，逐渐侵蚀大脑，瓦解神经系统，使本该惬意享受的老年生活，被脑部疾病所困扰。

 在众多脑部疾病中，阿兹海默症，也是我们常说的老年痴呆，属于一种神经退行性疾病，临床表现为记忆障碍、失语，认知障碍，执行功能障碍，视觉空间技能损害，人格和行为改变，全面性痴呆等。因为其对大脑造成的不可逆性伤害和对生活造成的严重困扰，成为了当今科学界举力攻克的重要目标。

2.阿兹海默的危害

阿兹海默症对大脑神经元，其他神经细胞的伤害是毁灭性的且难以逆转。发育成熟的神经细胞受到严重损伤后很难再生，就像成年人的牙齿，一旦脱落就无法再生。

阿兹海默症会随着时间的推移、年龄的增长而不断恶化。早期的阿兹海默症主要体现为，记忆，语言，认知，方位辨认等各方面能力的下降，随着病情的恶化，中期的阿兹海默症患者，将会逐渐失去独立生活能力，出现严重记忆力下降，无法认清家属；情绪不稳定，暴躁易怒；无法正确表达，言辞错乱；失去读写能力；精神失常的症状， 30%的患者还会出现妄想症。晚期的阿兹海默症患者已经基本丧失自理能力，只有依靠看护者才能生存，基本丧失语言能力，只能发出单字词，病人会做出攻击行为，但是情感认知能力基本丧失，大多数时候表现出冷漠和疲倦。对于现有的医疗技术来说，阿兹海默是一种绝症，还没有治愈手段，而阿兹海默症患者的死因，往往是外部因素，例如脏器感染等并发症，并非是阿兹海默症本身 [1]。

3.阿兹海默发病率

在欧美国家，65岁以上的中老年人阿兹海默发病率为5%，85岁以上的老年人发病率高达30%。2017年中国精神疾病流行病学调查显示，中国65岁及以上人群老年期痴呆患病率为5.56%。预计2050年，全球将会有1.3亿中老年人患有阿兹海默症。 [2]

4.阿兹海默的发病原因

阿兹海默症的发病原因极其复杂，对处于不同病症时期的患者进行脑部扫描，发现患者脑部的神经元细胞均有不同程度的损伤。目前关于阿兹海默症病因的研究方向主要有：神经元DNA的氧化损伤，线粒体功能障碍和氧化应激反应，Aβ样淀粉蛋白沉积等。

4.1神经元DNA的氧化损伤

在阿兹海默症等神经退行性疾病中，神经元细胞中的DNA分子损伤会越来越严重，DNA损伤很有可能改变大脑中基因表达，导致神经元细胞功能丧失 [3]。2013年美国肯塔基大学，老年疾病及阿兹海默症研究中心发布了一项实验结果，实验结果显示，在阿兹海默症的临床前期（PCAD），轻度认知障碍(MCI)，阿兹海默症后期(LAD)，三个时期，患者的DNA分子均出现氧化损伤现象 [4]。

4.2线粒体功能障碍和细胞氧化应激反应

线粒体对神经元细胞至关重要，线粒体调节神经元的能量代谢，衰老，凋亡，是神经元细胞的能量来源。众多文献表明，线粒体功能障碍和细胞内部的氧化应激反应，在阿兹海默症发病早期的病理研究中起重要作用 [5]。在线粒体与阿兹海默症相关性研究中，线粒体自噬及褐脂质假说，非常的出名。随着人类大脑的衰老，线粒体开始出现结构性肿大和功能紊乱，这些受损的线粒体会由细胞内的溶酶体进行吞噬，溶酶体在细胞内专门清除衰老细胞器，外来入侵的细菌等，被称为细胞的“清道夫”。线粒体被溶酶体分解清理，这就叫线粒体的自噬。但是随着细胞的老化，细胞内部氧化应激反应也越来越严重，自由基越来越多，细胞受到自由基的攻击就会产生一种色素------脂褐素，当它存在于皮肤细胞中的时候，被称为“老年斑”。它能够沉积在神经元中，抢夺溶酶体对其优先进行分解，所以越来越多的溶酶体就会集中于分解脂褐素，但是脂褐素本身并不能被溶酶体分解，这样就造成了衰老的细胞中没有足够的溶酶体对肿大的线粒体进行吞噬分解，功能紊乱的线粒体无法被回收，造成堆积，细胞无法产生新的线粒体，细胞能量代谢出现问题，进而导致神经元的变性和死亡 [6]。

4.3 Aβ-淀粉样蛋白沉积

对阿兹海默症患者的脑部进行研究发现，患者大脑中含有高浓度的淀粉样斑块，这种斑块就是Aβ淀粉样蛋白，这类蛋白对神经元细胞具有毒性，能够损伤神经元细胞内部的线粒体，导致钙离子内流，引发神经炎症，从而严重影响神经元的正常生理功能 [7]。

5.NMN用于治疗阿兹海默病的研究

5.1NMN合成NAD+修复DNA

通过补充NMN能够增加人体内NAD+的含量，从而有效修复DNA的氧化损伤，2020年最新研究发现，在细胞外部添加NAD+，能够增强细胞内部PARP介导DNA修复。PARPs是聚ADP核糖聚合酶的统称，这个家族的酶能够特异性感应到氧化受损的DNA，其中PARP-1，PARP-2， PARP-3均参与DNA的修复中。PARPs能识别出 DNA单链和双链的断裂部位，然后特异性激活修复功能 [9]。不仅如此，PARP能够修饰DNA聚合酶、DNA连接酶，DNA修复所需的各类酶，经过PARP修饰后能够直达断裂的DNA部位进行修复 [8]。NAD+是PARP家族酶修复DNA反应的底物，PARP在修复DNA的过程中需要不断消耗NAD+，人体如果缺少NAD+ ，DNA的修复过程就难以进行，所以需要外源性补充NAD+以维持供需平衡。

NAD+通过参与Sirtuin蛋白介导的反应修复DNA, Sirtuin家族酶属于去乙酰化酶，家族中的成员SIRT6能够直接探测并被运输到到DNA损伤部位，参与断裂 的DNA双链修复，还能PARP相互作用，激活PARP的活性，双管齐下促进DNA修复 [10]。

5.2减少线粒体功能障碍和细胞氧化应激反应

2013年，瑞士洛桑联邦理工学院生命科学学院与系统生理学实验室,在《细胞》期刊上发布了一项研究实验， 结果显示NAD+前体，能够有效激活细胞的抗自由基防御系统。实验采用NAD+前体是NR烟酸，而烟酸进入人体后，第一步先转成NMN，再转换成NAD+，所以直接补充NMN，效果更好。更为惊人的是，实验结果还显示出，NAD+前提补充剂能够提升蠕虫的存活率 [11]。

NAD+帮助细胞抵御自由基，从而延缓神经元衰老和脂褐素生成，稳定线粒体功能，减少线粒体功能性紊。 

5.3减少Aβ淀粉样蛋白低聚物对神经元的毒性，提高神经元存活率

2016年， 中国药科大第一附属医院，联合日本老年病和老年医学国家中心发布了一项实验研究，结果显示NAD+能够防止Aβ淀粉样蛋白低聚物引起的认知障碍和神经元死亡 [12]。实验将大脑中的海马器官切片放入Aβ淀粉样蛋白低聚物中培养，然后再加入NMN进行治疗，实验结果显示NMN能有效减神经元细胞的死亡。  

参考文献

[1] C. f. o. A. disease, "springerlink," 12 1999. [Online]. Available: https://link.springer.com/article/10.1007/s004060050101.

[2] "中国疾病预防控制中心," 21 9 2019. [Online]. Available: http://www.chinacdc.cn/yyrdgz/201909/t20190921_205709.html.

[3] N. M. Shanbhag, "Early neuronal accumulation of DNA double strand breaks in Alzheimer’s disease," acta neuropathol commun, vol. 7, no. 77, 2019. 

[4] N. a. o. a. e. f. o. A. disease, "Nucleic acid oxidation: an early feature of Alzheimer's disease," Journal of Neurosichemistry , vol. 128, no. 2, pp. 294-304, 2014. 

[5] P. I.Moreira, "Mitochondrial dysfunction is a trigger of Alzheimer's disease pathophysiology," Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, vol. 1802, no. 1, pp. 2-10, 2010. 

[6] O. A. T. a. U. T. Brunk, "Oxidative Stress, Accumulation of Biological 'Garbage', and Aging," Antioxidants & Redox Signaling, pp. 197-204, 2006. 

[7] M. Jing, "Soluble amyloid β-protein dimers isolated from Alzheimer cortex directly induce Tau hyperphosphorylation and neuritic degeneration," Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 108, no. 14, pp. 5819-5825, 2011. 

[8] M. Vos, "The diverse roles and clinical relevance of PARPs in DNA damage repair: Current state of the art," Biochemical Pharmacology, vol. 84, no. 2, pp. 137-146, 2012. 

[9] A. Wilk, "Extracellular NAD+ enhances PARP-dependent DNA repair capacity independently of CD73 activity," scientific report , vol. 10, no. 651, 2020. 

[10] Z. Mei, "Sirtuins in metabolism, DNA repair and cancer," Journal of Experimental and Clinical Cancer Research , vol. 35, no. 182, 2016. 

[11] L. Mouchiroud, "The NAD+/sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial UPR and FOXO signaling," Cell , vol. 154, no. 2, pp. 430-441, 2013. 

[12] X. Wang, "Nicotinamide mononucleotide protects against β-amyloid oligomer-induced cognitive impairment and neuronal death," Brain Research, vol. 1643, pp. 1-9, 2016 . 

[13] M. A, "Nucleic acid oxidation: an early feature of Alzheimer's disease," Journal of Neurochemistry , vol. 128, no. 2, pp. 294-304, 2014.