關於人類抗衰老以及健康的科普知識。
亮點
1.被稱為澱粉樣蛋白斑塊的蛋白質團是肌肉老化和跨物種疾病的典型代表。
2.晚年NAD+補充能減少老化過程中的澱粉樣斑塊，能改善健康和線粒體功能。
衰老的特點是蛋白質失衡-破壞蛋白質穩定-和線粒體功能。這些特征通常見於年齡相關的退行性疾病，其特征是有害的蛋白質聚集，如阿爾茨海默病（Alzheimer's disease）和進行性肌肉疾病包涵體肌炎（IBM）。然而，老化肌肉中的蛋白質穩態是如何崩潰的還不完全清楚，目前還不清楚被稱為澱粉樣沉積（Alzheimer's disease和IBM的標誌）的有害蛋白質團是否也在老化肌肉中起作用。
Romani和來自瑞士洛桑理工學院的同事在Cell Reports上發表了一篇文章，表明在跨物種的自然老化過程中，肌肉組織積累澱粉樣沉積。此外，研究人員還發現了這些沉積物的可逆性，通過旨在恢複線粒體內穩態的幹預措施，例如通過增強煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代謝，甚至在衰老開始時，也可以減少這些沉積物。
重要的是，他們表明，NAD+促進劑能減少衰老過程中澱粉樣沉積的積累，這足以改善肌肉線粒體功能，有益於健康和壽命。這項研究的第一作者馬裏奧·羅曼尼在一份新聞稿中說：“因此，可以在臨床上測試促進線粒體質量控製的藥物，以逆轉這些與年齡相關的蛋白毒性聚集體，使組織恢複活力。”。
跨物種老化肌肉細胞澱粉樣蛋白聚集
Romani及其同事發現，在衰老或疾病過程中，肌肉中與蛋白質平衡、聚集和線粒體相關的基因活性特征會發生改變。他們研究了一組人體肌肉數據集的數據，包括衰老、肌肉營養不良等遺傳性肌肉疾病和肌肉蛋白病，如IBM和肌萎縮側索硬化症（也稱為Lou-Gherig病）。有趣的是，澱粉樣變和蛋白質錯誤折疊相關基因組是所有分析的肌肉老化和疾病中最一致的誘導基因。
此外，Romani和他的同事還發現，線蟲、人類初級肌管（成熟肌肉細胞）和小鼠骨骼肌在自然老化過程中積累澱粉樣沉積和線粒體功能障礙。此外，他們還證明了NAD+穩態在控製澱粉樣蛋白聚集體水平方麵的關鍵作用
這些分析表明，在已建立的蛋白病（如IBM）中，在衰老過程中，以及在其他慢性肌肉疾病（包括肌營養不良）中，骨骼肌線粒體功能整體下降，細胞蛋白穩定紊亂。這些共同的改變，提示蛋白質錯誤折疊和澱粉樣變增加，因此可能是肌肉老化和疾病的主要共同標誌。“除了大腦和肌肉，這些異常的蛋白毒性聚集體可以作為衰老過程的新的生物標誌物，”Auwerx說。
NAD+促進減少澱粉樣蛋白的形成，改善蠕蟲和哺乳動物衰老過程中的線粒體
Romani和他的同事們還證實，澱粉樣變和衰老相關的蛋白質失穩的進化保守過程與NAD+水平直接相關，NAD+是一種重要的分子，在調節細胞能量、功能和健康方麵發揮作用，隨著年齡的增長而下降。由於NAD+平衡對控製年齡相關的肌肉澱粉樣變至關重要，Romani和同事用NAD+促進劑煙酰胺核糖苷（NR）和奧拉帕利（AZD）治療模擬澱粉樣β肌肉蛋白毒性的線蟲、人類老年肌管和老年小鼠。然後他們測試了對線粒體功能、肌肉內穩態和澱粉樣斑塊積聚的影響。
NR（1 mM）或olaparib（AZD；300 nM）的後期處理對老化蠕蟲的蛋白質穩定有著深遠的影響，兩種化合物都能降低澱粉樣沉積水平。晚期NAD+促進幹預也恢複了老年動物的線粒體形態和膜電位（膜功能完整性的指標），增加了線粒體DNA含量，表明線粒體增殖（生物發生）增加。這進一步改善了健康狀況，如自發運動、肌肉完整性以及第18天癱瘓和死亡的百分比。
為了將蠕蟲的發現轉化為哺乳動物，他們還對老年受試者和患有NR和AZD的IBM患者的原代人肌管進行了治療，並評估了澱粉樣蛋白的存在。重要的是，這兩種處理都減少了來自老年或IBM供體和小鼠肌管的細胞中蛋白質聚集體的數量。有趣的是，用一種名為全局綜合應激反應（ISR）抑製劑（ISRIB）的藥物聯合治療細胞，可以減弱NAD+增強時聚集物的減少。澱粉樣沉積的減少反映在線粒體膜電位的提高、線粒體呼吸的增加和更精細的網狀線粒體形成。
而立浦NAD治療老年性肌肉退化的前景+東再出發
“我們在[蠕蟲]、小鼠和人類身上的研究結果支持這樣一種觀點，即自然衰老是肌肉澱粉樣變的典型特征，而且非常重要的是，旨在恢複代謝和線粒體內穩態的晚年治療也會增加細胞和機體的蛋白質穩態，因此有益於影響健康和壽命，”作者說得出結論。另外，NAD+的增強可以提高蛋白質的穩定性，減少包括人類在內的物種間澱粉樣蛋白的形成。
這項研究的結果可能引發臨床試驗，以測試NAD+療法對人類澱粉樣變相關疾病的療效。未來的工作重點可能是通過檢測NR以外的不同前體，如煙酰胺單核苷酸（NMN），尋找理想的NAD+促進策略。
