馬裏蘭大學和退伍軍人事務部馬裏蘭州衛生中心的研究人員最近發現，NMN可以通過SIRT3改善缺血小鼠的線粒體NAD +代謝和線粒體健康。
腦缺血的定義是神經組織供血不足導致缺氧。一個人大腦血流中斷10秒後，人會失去意識，腦缺血的其他症狀包括視力、身體運動和說話能力受損。先前的研究表明，用一種叫做煙酰胺單核苷酸（NMN）的分子治療小鼠，可以防止缺血性腦損傷，並通過減少細胞的能量來源——線粒體的破碎，促進細胞健康。然而，發生這種情況的分子機製仍不清楚。
最近，來自馬裏蘭大學和馬裏蘭州退伍軍人事務健康中心的一組科學家在實驗神經學上發表了一項研究，他們證明，給腦缺血的老鼠補充NMN可以減少線粒體蛋白質上稱為“乙酰化”的分子標記，從而改善線粒體健康。這種分子的使用也減少了線粒體的分裂，線粒體分裂的分子過程使它們變小，並減少了細胞中活性氧的數量——化學反應和生理損傷分子。
NMN能提高一種叫做煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的分子水平，這是一種支持線粒體產生能量的基本反應的重要分子。研究人員提出，腦缺血後NAD+水平降低，影響依賴NAD+功能的酶——Sirtuins，如sirtuin 3（SIRT3），是一種NAD+依賴性酶，在一個叫做“去乙酰化”的細胞過程中，從線粒體蛋白中去除分子標記。
在這項研究中，科學家發現，腦缺血後補充NMN的小鼠可通過SIRT3激活來提高NAD +水平並改善腦組織線粒體健康。腦缺血後在小鼠中注射NMN可以預防NAD +耗竭和線粒體蛋白乙酰化增加，這通常在腦缺血後發生，這表明SIRT3功能得到了改善。
研究結果還表明，NMN給藥可減少腦缺血引起的線粒體斷裂。在正常情況下，線粒體裂變與融合之間存在平衡。線粒體分裂產生較短的線粒體的過程稱為“裂變”，線粒體的“融合”過程表示較小的線粒體結合形成更長的線粒體。在這項研究中，線粒體在腦缺血後發生了裂變，補充NMN可逆轉這些情況。
腦缺血導致線粒體大量分裂，小的球形線粒體在腦缺血前後分別從30%增加到50%。此外，較長的杆狀線粒體在腦缺血前占70%，在腦缺血後下降到50%。由於接受NMN的缺血動物的線粒體長度與正常小鼠沒有顯著差異，因此用該分子治療可抑製缺血後線粒體的斷裂。科學家們發現，NMN治療的小鼠腦缺血後，線粒體形狀沒有統計學意義的變化。
為了了解NMN是如何阻止線粒體分裂的，科學家們檢測了腦缺血後線粒體分裂的關鍵蛋白pDrp1的濃度。研究人員發現，腦缺血24小時後，腦線粒體中pDrp1水平顯著升高，NMN的應用逆轉了這些影響。因此，數據表明該分子的使用通過降低裂變蛋白pDrp1的水平來降低線粒體裂變。
NMN處理還降低了線粒體活性氧的產生，這可能對細胞產生損害。這表明該分子對腦缺血小鼠具有神經保護作用。在NMN給藥後，研究人員觀察到一種稱為超氧化物歧化酶2（SOD2）的酶的乙酰化程度降低，該酶分解了活性氧。腦缺血後，超氧化物歧化酶2的乙酰化作用降低，從而提高了其活性，減少了線粒體中活性氧的積累。
科學家在他們的出版物中說：“我們的數據為線粒體NAD +代謝，[活性氧種類]產生和線粒體片段化之間提供了新穎的聯係。” “使用NMN靶向這些機製可能代表了一種神經生物學疾病的新治療方法。”
參考文獻
Klimova N, Fearnow A, Long A, Kristian T. NAD+ precursor modulates post-ischemic mitochondrial fragmentation and reactive oxygen species generation via SIRT3 dependent mechanisms. Exp Neurol. 2020;325:113144. doi:10.1016/j.expneurol.2019.113144
Journal Reference
Belenky P, Bogan KL, Brenner C. NAD+ metabolism in health and disease [published correction appears in Trends Biochem Sci. 2008 Jan;33(1):1]. Trends Biochem Sci. 2007;32(1):12-19. doi:10.1016/j.tibs.2006.11.006
Kristian T, Balan I, Schuh R, Onken M. Mitochondrial dysfunction and nicotinamide dinucleotide catabolism as mechanisms of cell death and promising targets for neuroprotection. J Neurosci Res. 2011;89(12):1946-1955. doi:10.1002/jnr.22626
Owens K, Park JH, Schuh R, Kristian T. Mitochondrial dysfunction and NAD(+) metabolism alterations in the pathophysiology of acute brain injury. Transl Stroke Res. 2013;4(6):618-634. doi:10.1007/s12975-013-0278-x
